Řízení jakosti ve farmaceutické výrobě

 

Otázka: Řízení jakosti ve farmaceutické výrobě

Předmět: Chemie léčiv

Přidal(a): Anet D.

 

 

Základní pojmy

Farmaceutická technologie

• Farmacie = zdravotnické odvětví, které slouží k zabezpečení léčiv pro pacienty
• Zahrnuje:
  • Výzkum
  • Výrobu
  • Distribuci
  • Skladování
  • Výdej

 

Farmaceutické obory:

• Farmakologie – zabývá se účinkem léčiv a jejich osudem v organismu
• Farmakognozie – zabývá se léčivy přírodního původu
• Farmaceutická chemie – studuje vztah chemické struktury léčiv a jejich účinku, zabývá se též syntézou
• Kontrola léčiv – zabývá se zabezpečením kvality léčiv, využívá metoda analytické chemie
• Farmaceutická technologie – zabývá se výrobou a přípravou léčivých přípravků
• Sociální farmacie – zabývá se fungováním farmacie a jejím postavením ve společnosti
• Lékárenství – zabývá se problematikou fungování lékáren

 

Generika – generické léky

• Většinou se jedná o levnější variantu originálního léku a zároveň splňuje i další kritéria
• Generický lék(často nazývaný generikum) obsahuje stejné léčivo ve stejném množství jako příslušný originální přípravek, má i stejnou lékovou formu, např. tablety a tobolky, a stejnou biologickou účinnost
• Typ a poměr použitých pomocných látek (plniv, pojiv, barviv apod.) může být od originálu odlišný
• Pro schválení generického léku nemusí být předloženy výsledky z farmakologických a toxikologických testů či klinických studií (od fáze I. až po fázi III.)
• Místo toho musí výrobce generika prokázat, že je generický lék „bioekvivalentní“ k léku originálnímu = to znamená, že se do krevního oběhu dostane stejné množství léčiva jako v případě originálního léku a rovněž jeho vylučování z organismu je stejné, tedy dané léčivo se chová v organismu stejně jako originální lék
• Generické léky mohou být uvedeny na trh až po vypršení lhůt patentové ochrany originálů

 

Originály

• Každá léčivá látka má svůj originál, léky pod patentovanou ochranou
• Znamená to, že farmaceutická firma, která ho vyvinula, byla první ze všech a musela s originálem léčivé látky provést všechny studie dokládající bezpečnost a účinnost a až pak mohla uvést přípravek s novou léčivou látkou na trh
• Teprve po uplynutí určité doby, dané zákonem, mohou ostatní farmaceutické firmy začít tuto léčivou látku a přípravky z ní také vyrábět
• Kromě správné výroby musejí doložit už jen zásadní klinickou podobnost svého přípravku s originálním přípravkem
• Na trh pak uvedou takový přípravek jako tzv. generikum („dceřiný přípravek“)

 

Lék x Jed

Zásady: 5S:

• Správná látka
• Správný čas
• Správný pacient (test na alergickou reakci)
• Správná léková forma
• Správná choroba (problém jednak s diagnostikou)

 

Lék:

• Léčivo upravené do definitivní podoby, v jaké se používá a podává pacientovi (člověku nebo zvířeti)
• Pojem „lék“ je definován ve farmakologii(zabývá se léky)
• Na rozdíl od pojmů „léčivo“, „léčivá látka“ a „léčivý přípravek“ nemá „lék“ definici v zákoně
• Proces je vyjádřen tzv. zákonem o vzniku léku, který říká, že na počátku jsou léčivé látky, které se v průběhu technologických procesů a po smíchání s vhodnými pomocnými látkami stávají léčivými přípravky
• Ve vhodném obalu a ve vhodný okamžik podání pacientovi se pak léčivý přípravek stává lékem, který může příznivě ovlivnit zdravotní stav či být použit k diagnostice onemocnění
• Léčivá látka → léčivý přípravek → lék

 

Jed:

• Látka, která může způsobit poruchy funkce organismů, obvykle chemickou reakcí nebo jinou aktivitou na molekulární úrovni, dostane-li se tato látka do organismu v dostatečném množství
• V oblasti práva(a při označování nebezpečných chemikálií) se jako „jedy“ označují vysoce toxické nebo toxické látky; méně toxické látky se označují jako „zdraví škodlivé“, „dráždivé“ nebo jsou bez označení.
• V medicíně(zejména veterinární) a v zoologii se jedy (obecně) často rozlišují od toxinů a (ještě specifičtěji) hmyzích/hadích jedů
• Toxiny jsou jedy produkované určitou biologickou funkcí v přírodě
• Hmyzí a další podobné jedy jsou toxiny vstřikované žihadlem, jedovými zuby do živého organismu, kdežto ostatní jedy jsou zde obecně definovány jako látky, které jsou pohlcovány kůží nebo sliznicí

 

SÚKL

• Státní ústav pro kontrolu léčiv(zkráceně také SÚKL)
• Správní úřad České republiky podřízen Ministerstvu zdravotnictví a organizační složka státu
• Úkolem ústavu je dohlížet na to, aby se v České republice používaly pouze jakostní, bezpečné a účinné léky, jakož i funkční a bezpečné zdravotnické pomůcky respektive prostředky zdravotní techniky (PZT)
• Jeho činnost je upravena českou legislativoui mezinárodními dohodami
• Předchůdcem dnešního Státního ústavu byl někdejší Ústav pro zkoumání léčiv, jenž byl založen již při vzniku Československa v roce 1918 jako součást Univerzity Karlovy
• Dnešní ústavse zcela osamostatnil až v roce 1952

 

Kontrola kvality

• Kvalita = vyjadřuje se kontinuální stupnicí (nižší – vyšší)
• Je to soubor aktivit, které jsou součástí SVP
• Obsahuje:
  • Vzorkování
  • Provádění kontrolních testů
  • Sledování významných kvalitativních parametrů

 

Zásady SVP

Organizace a SVP:

• Pracovníci
• Prostory a jejich vybavení
• Dokumentace
• Zařízení a přístroje
• Výrobní procesy
• Další požadavky SVP

 

Řízení jakosti

• Jakost = vyjadřuje se třídami nebo skupinami s jasně definovanými parametry
• Dodržení zásad SVP
• Dokumentování výrobní a kontrolní činnosti
• Zkoušení surovin, meziproduktů a produktů validovanými metodami
• Výroba a kontrola dle předepsaných pracovník postupů
• Uvolňování výrobků k prodeji
• Skladování surovin, polotovarů a výrobků

 

Pracovníci

• Klíčové funkce:
  • Manažer odpovědný za výrobu
  • Manažer odpovědný za kontrolu jakosti a kvality
  • Kvalifikovaná osoba pro propouštění jednotlivých šarží
• Odpovídají za dodržování zásad SVP!
• Dostatečný počet (kvalifikace, praxe)
• Vzdělávání pracovníků (doškolování; i personál mimo výrobu)
• Hygienické požadavky

 

Kvalifikovaná osoba

• = zaměstnanec, odpovídající za to, že každá šarže léku/léčiva se vyrábí a kontroluje v souladu s povolením k výrobě, platnými předpisy a příslušnou zdravotní dokumentací
• Schvaluje každou šarži před distribucí

 

Prostory a jejich vybavení

• Požadavky na výrobní prostory dle SVP:
  • Musí snižovat možnost výrobních chyb
  • Zabránění křížové kontaminace
  • Možnost účinného úklidu
• Požadavky na skladovací prostory:
  • Přehlednost uložení
  • Jednoznačné oddělení materiálů puštěných do výroby a v karanténě
  • Zvláštní prostory pro nevyhovující, reklamované a vrácené zboží
  • Monitoring skladovacích podmínek

 

Zařízení a přístroje

• = kritický bod pro zajištění jakosti produktů
• Kritéria:
  • Konstrukce a materiály musí odpovídat charakteru výroby a požadavkům čištění
  • Při zprovoznění se ověřuje správnost zapojení a funkčnost
  • Plán preventivní údržby
  • Používání a zásahy do funkce musí být zdokumentovány

 

Pomocné technologické systémy

• = systémy, které se přímo nepodílejí na výrobě
• Např. vzduchotechnika, systémy pro výrobu čištěné vody a vody pro injekce, zdroj čisté páry, systémy automatického mytí a sterilizace
• Časté kontroly SVP

 

Dokumentace

• = dokumenty předepisující, jak se mají činnosti vykonávat a jak byly ve skutečnosti vykonány
• Jednoznačnost, srozumitelnost
• Ke kontrole řídícím autoritám a odběrateli
• Typy:
  • 1. Výrobní a kontrolní předpisy
    • Výrobní předpisy
    • Specifikace
  • 2. Standardní operační postupy
  • 3. Záznamová dokumentace, zprávy a protokoly

 

Validace

• = řádně dokumentovaná odborná studie prokazující, že proces probíhá standardně tak, jak se předpokládá a je pod kontrolou
• Všechny významnější výrobní kroky, postupy čištění, řídící systémy
• Retrospektivní validace
• Prospektivní validace
• Fáze:
  • 1) IQ (instalační kvalifikace)
    • = zkouška ověřující řádnou instalaci zařízení
  • 2) OQ (operační kvalifikace)
    • = ověření plné funkčnosti zařízení nebo systému
  • 3) PQ (procesní kvalifikace)
    • = prokázání, že vlastní výrobní postup je schopen opakovaně a spolehlivě produkovat výrobek požadované jakosti

 

Český a Evropský lékopis

Český lékopis

• Základní norma ve farmacii
• Celostátní platnost
• Přispívá ke zvýšení jakosti, bezpečnosti a účinnosti léku
• Uplatňuje správnou výrobní praxi
• Připravuje Lékopisná komora, vydává MZd
• Navazuje na Evropský lékopis
• Nyní platí Český lékopis 2017
• Obsah:
  • Obecná část – analytické a kontrolní metody
  • Tabulky – pro lékárenskou praxi
  • Speciální část – články k jednotlivým léčivým a pomocným látkám,lékovým formám a léčivým přípravkům

 

Evropský lékopis

• Evropský lékopis je základní farmaceutické dílo normativního charakteru se závazností v zemích, které přistoupily k Úmluvě č. 50 pro vypracování Evropského lékopisu

 

Jištění kvality – sterilizační procesy

Sterilizace

• = odstranění všech mikroorganismů, bakterií (včetně spor), virů, hub a protozoí (prvoci)
• V hotovém výrobku ničíme mikroorganismy
• sterilizace aseptická příprava
• Validace pro daný lék i zařízení
  • Hlediska: dosažení sterility, zachování sterility
• Ve farmacii
  • = snížení počtu mikrobů o 3 – 6 řádů

 

Ionizující záření

• →mutace DNA
• Výhody: normální teplota, materiál v obalu, bez zbytku sterilizačního prostředku, nezávisí na prostředí
• Nevýhody: mění se vlastnosti některých materiálů, z vody vzniká H2O2
• Hlavně obvazový materiál
• Provádí proškolená osoba
• Měří se dávka ozáření

 

Neionizující záření

• → poškození DNA
• I celé prostory
• Vlnová délka nad 220 nanometrů (jinak peroxid)

 

Plazmová

• Nízkoteplotní plazmou v elektromagnetickém poli
• 50°C, 10 min.
• Optické části přístrojů, obalový materiál

 

Bakteriální filtry

• Jen při vyloučení II. kontaminace filtrátu
• Velikost pórů 0,22 mikrometrů

 

Etylenoxid (EO)

• Sterilizace obalů, suspenze, olejové roztoky
• EO / CO2 (10% / 90 %)
• Podmínky

 

Formaldehyd

• Nevniká do materiálů => odstranění reziduí oplachem vodou nebo vyfoukáním sterilním vzduchem
• Reakce s proteiny
• Teploty nad 80°C

 

Peroxyoctová kyselina

• Pára nebo roztok (0,2 –0,4 %)
• Ne kovy
• Pára 20 min., roztok 30 – 60 min

 

Sterilizace

• D hodnota = je čas působení sterilizačního prostředí
• Sterilizují se:
  • Výchozí materiály
  • Použité přístroje a záření
  • Obaly
  • Roztoky a směsi léčiv před plněním
  • Léčivé přípravky v konečném obalu
  • Pracovní prostory

 

Druhy vod dle lékopisu:

• Čištěná voda/Aquapurificata – příprava Individuálně připravovaných léčivých přípravků v lékárně a v procesu čištění výrobního nebo laboratorního zařízení
• Voda pro injekce/Aquapro injectione – speciálně při výrobě injekčních a infuzních roztoků, dále při výrobě očních a nosních kapek připravovaných individuálně v lékárnách
• Dialyzační voda/Aquadialysis – využívá se v pro přípravu dialyzačních roztoků ve specializovaných dialyzačních odděleních nemocnic a zdravotních středisek